作者：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科

病例资料：

患者男，78岁，因常规体检发现左侧肺部阴影4d于2012年11月19日入院。既往史：胆囊切除术后，40年大量吸烟史，无长期饮酒史；否认结核、乙型肝炎、猩红热等传染病病史；磺胺药物过敏。3个月前因发现血压升高，收缩压达188mmHg(1mmHg=0.133kPa)，遵外院医嘱服用坎地沙坦(8mg，1次/d)，血压控制在120/80mmHg左右。4d前外院常规体检发现左侧肺部阴影，胸部增强CT检查：左肺上叶团片状软组织密度影，边界清晰，大小约2.8～3.2cm；轻度强化，胸膜牵拉，毛刺；左下肺可见小结节，纵隔多发肿大淋巴结。

入院体格检查：生命体征良好，皮肤黏膜无黄染。实验室检查：白细胞计数7.7×10⁹/L，中性粒细胞0.69，血红蛋白152g/L，血小板248×10⁹/L，丙氨酸转氨酶(ALT)12U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)16U/L，总胆红素(TBil)22.0μmol/L，直接胆红素(DBil)7.6μmol/L，白蛋白44g/L，总蛋白78g/L，乳酸脱氢酶(LDH)124U/L，腺苷脱氢酶(ADA)10U/L，超敏C反应蛋白(hsCRP)0.8mg/L，肌酐66μmol/L，肌酸激酶63U/L，癌胚抗原(CEA)19.77μg/L。PET—CT检查：左上肺代谢增高灶，考虑为恶性病变，伴胸骨、左肩胛骨、左侧第4肋、双侧髂骨、第1骶骨转移；颈、胸、腹部和盆腔未见转移灶。11月26日CT引导下左上肺病灶处穿刺活组织病理检查提示左肺中分化腺癌，表皮生长因子受体(EGFR)重排，外显子19缺失突变。确诊为左上肺中分化腺癌(T2N3M1，IV期)，EGFR阳性。11月30日开始化疗，给予厄洛替尼150mg，1次/d口服，联用坎地沙坦酯(8mg，1次/d)控制血压。

化疗2周复查肝功能，各项指标均在正常范围。化疗3周，患者出现口周皮疹伴脱屑，逐渐发展为全身多发红色皮疹，瘙痒明显。予口服西替利嗪、外用卤米松及苯海拉明乳膏等对症治疗，效果不明显。厄洛替尼和坎地沙坦酯继续应用。化疗1个月，CT复查结果显示肺内病灶明显好转，纵隔淋巴结较前减少，疗效评估为病情缓解。化疗2个月，患者无诱因出现腹泻，每天3～4次，持续2d，经口服洛哌丁胺2d后腹泻止。同时患者出现尿色加深，全身皮肤及巩膜黄染。2013年2月13日实验室急查：白细胞计数8.6×10⁹/L，中性粒细胞计数4.8×10⁹/L，血红蛋白135g/L，血小板207×10⁹/L；ALT 368 U/L，TBil 182.1μmol/L，DBil 155.2μmol/L，白蛋白36g/L，尿素3.5mmol/L，葡萄糖63mmol/L，hsCRP 10.1mg/L，红细胞沉降率(ESR)3mm/lh，弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒IgM抗体阴性，甲型及戊型肝炎病毒IgM抗体阴性。输血8项(乙型肝炎病毒表面抗原及抗体、e抗原及抗体、核心抗体，丙型肝炎病毒抗体，结核分枝杆菌抗体，人类免疫缺陷病毒抗原及抗体)均为阴性。磁共振胰胆管造影、腹部超声及CT检查未见肝胆系统明显异常，排除感染或肝内占位等其他原因造成的肝损害。

2月14日停用厄洛替尼，予腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、双环醇保肝治疗，坎地沙坦酯继续应用。

2月16日ALT 296U/L，AST214 U/L，ALP 310U/L，TBil 264.0μmoL/L，DBil 194.6μmoL/L，总蛋白68g/L，白蛋白36g/L。2月18日ALT 171U/L，AST 177U/L，TBil 322.0μmoL/L，DBil 278.2 μmoL/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)550U/L，ALP 286U/L，前白蛋白108 mmol/L，白蛋白32g/L，肌酐49μmoL/L。

2月20日加用甲泼尼龙40mg，1次/d静脉滴注。l周后应用口服药物保肝治疗。2月23日患者皮疹明显好转，尿色变浅，皮肤黄染明显减轻。

2月26日ALT 132U/L，AST 141 U/L，TBil 172.6μmoL/L，DBil 135.4μmoL/L，γ-GT 550U/L，ALP 297U/L，前白蛋白108mmol/L，白蛋白32g/L，肌酐56μmoL/L。患者无不适主诉，皮肤巩膜黄染及皮疹症状均较前好转。

3月1日起口服甲泼尼龙每周减5mg，激素总疗程拟为2个月。3月4日ALT 106U/L，AST 141U/L，TBil 118.7μmoL/L，DBil 74.0μmoL/L，γ-GT 550 U/L，前白蛋白108 mmoL/L，白蛋白35 g/L，肌酐59μmoL/L，尿素3.8mmoL/L。胸部CT检查示左肺上叶前段不规则占位较前略小，纵隔多发结节大致同前，胸骨结节影密度较前增高。持续口服腺苷蛋氨酸，同时加用熊去氧胆酸、甘草酸二胺。

4月16日，即停用厄洛替尼2个月，ALT 12U/L，AST 30U/L．TBil 19.8μmoL/L，DBil 13.5μmoL/L。

4月25日起采用吉西他滨联合尼妥珠单抗继续化疗6个疗程，患者未再出现肝功能异常。

讨论

本例患者应用厄洛替尼前肝功能各项指标正常，全身皮肤巩膜未见黄染；用药2个月出现尿色加深、全身皮肤及巩膜黄染，ALT、TBil及DBil水平均升高；停用厄洛替尼并给予保肝治疗后2个月，肝功能指标恢复正常。患者应用厄洛替尼与其肝脏血清学指标变化存在明确的时间关系，虽然患者同期联用坎地沙坦酯控制血压，但坎地沙坦酯的应用始于应用厄洛替尼前3个月，且在出现肝损害过程中及好转后，都继续服用坎地沙坦酯，因此考虑厄洛替尼是引起患者肝损害的主要原因。

厄洛替尼是EGFR酪氨酸激酶(TK)抑制剂，通过抑制EGFR-TK的自磷酸化反应，阻止信号转导，从而抑制癌细胞的增殖。单药可用于已接受至少1种化疗方案治疗但失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，也可联用吉西他滨，作为局部晚期、可切除性或转移性胰腺癌的一线治疗药物。厄洛替尼常见不良反应为皮疹和腹泻，程度多较轻，无需干预。

厄洛替尼150mg单药治疗NSCLC时可致肝功能异常，并有该药致患者死于肝肾综合征的报道。根据用药后肝功能指标升高的特点，急性药物性肝损害可分为肝细胞性药物性肝病(ALT/ALP＞5)、胆汁淤积性药物性肝病(ALT/ALP＜2)及混合性药物性肝病(5＞ALT/ALP大于2)。本例患者2月16日检查ALT 296U/L，ALP 310U/L，ALT/ALP＜2，属于胆汁淤积型药物性肝病。国内临床研究文献报道厄洛替尼致肝酶升高多为I或II度，经停药保肝对症治疗后均可好转。本例患者在停用厄洛替尼并行保肝治疗后2个月。肝功能恢复正常。