作者：冶秀鹏  包慎  金立元  白洁  李芳  智峰  李蓉

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种少见的血液系统肿瘤，发病缓慢，临床表现不典型，易误诊。我们分析近年来我院诊疗的3例典型病例，并结合文献进行复习，以提高临床医师对此类疾病的认识。

1、临床资料

例1，男，57岁，既往体健，有吸烟及饮酒史20余年，其家族史中，母亲因可疑鼻咽癌去世，大哥及二哥分别因慢性淋巴细胞白血病、WM死亡。患者2009年初因头晕、乏力、四肢麻木就诊。入院查体：全身浅表淋巴结未触及肿大，肝、脾肋缘下未触及。全身扁骨X线片未见骨质破坏；鼻咽、颈部、胸腹部CT示：颈部、纵隔及腹主动脉旁、左腹股沟区见多个肿大淋巴结影。骨髓活组织检查示：正常造血结构破坏，可见大量淋巴样浆细胞弥漫浸润，提示LPL可能；免疫球蛋白lgM 8.47g/L；血清免疫固定电泳示：单克隆免疫球蛋白为IgM-κ型。尿本周蛋白阴性；红细胞沉降率57mm/1h；染色体未见异常；血常规示：白细胞计数4.25x10⁹/L，血红蛋白90g/L，血小板计数 330x10⁹/L；末梢血涂片未见异常，诊断为WM。给予干扰素（300万U，3次/周）治疗2个月后患者仍感头晕、乏力，偶有胸闷、气短，四肢肢端麻木疼痛。复查IgM 37g/L；血常规示：白细胞计数4.41x10⁹/L，血红蛋白98g/L，血小板计数 341x10⁹/L；给予CHOP方案化疗（环磷酰胺600mg第1天，表柔吡星30 mg第1天，长春新碱2mg第1天，地塞米松10mg 第1天至第5天）及CP方案化疗（环磷酰胺600mg第1天， 地塞米松10mg第1天至第5天）后，患者症状有所改善。 2011年11月30日查IgM 61.2g/L。12月2日给予VAD方案化疗（长春新碱0.4 mg第1天至第4天，表柔比星10 mg第 1天至第4天，地塞米松20 mg第1天至第4天）；12月19日给予三氧化二砷（10 mg第1天至第10天）+环磷酰胺(600 mg第1天）+地塞米松（20 mg第1天至第4天）化疗。2012年 3月复查IgM 69.60 g/L，β₂-微球蛋白3.05mg/L；红细胞沉降率60mm/1h。给予环磷酰胺800mg第1天，地塞米松 10mg第1天至第4天。复查血常规示：白细胞计数6.26x10⁹/L，中性粒细胞3.97x10⁹/L，血红蛋白115g/L，血小板计数226x10⁹/L ；IgM 45.g/L。出院后给予TD方案（沙利度胺100mg 1次/d，地塞米松3mg 4次/周）维持治疗，随访至截稿时病情平稳。

例2，男，55岁，既往体健，有吸烟及饮酒史30余年。 2010年开始无明显诱因出现乏力，同时发现尿色深，为褐色尿，受凉后明显加重，伴视力下降、记忆力减退、腰痛，在寒冷环境中指端、鼻尖、耳廓等暴露处发绀明显伴麻木、疼痛，返回室内随环境转暖后上述症状消失。入院查体示：贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大，睑结膜苍白，巩膜黄染，肝脾肋缘下未触及。血常规示：白细胞计数5.5x10⁹/L，血红蛋白87g/L，血小板计数234x10⁹/L；溶血检查示：血浆游离血红蛋白测定46.87mg/L，血清结合珠蛋白测定1000.00mg/L，蔗糖溶血试验阴性，酸溶血试验阴性，直接抗人球蛋白试验阳性。尿含铁血黄素弱阳性，冷凝集试验强阳性，生化检查示：总胆红素 82.5μmol/L，直接胆红素13.5μmol/L，间接胆红素 69.0μmol/L，尿酸479μmol/L，IgG 7.61g/L，IgM 6.93g/L， 乳酸脱氢酶393U/L，丁酸脱氢酶253U/L；尿胆红素阴性，尿胆原阳性，尿潜血阳性。血清免疫固定电泳示：可见单克隆免疫球蛋白，为IgM-K型；末梢血涂片示：成熟红细胞大小不一， 破碎红细胞易见；CD55、CD59阴性；自身抗体谱、肿瘤标志物” 乙型肝炎五项、凝血、红细胞沉降率、甲状腺功能均未见异常。 颈部、胸部、腹部增强CT示：颈部、双侧锁骨上下窝、纵隔内”腹腔、腋窝及腹股沟淋巴结增多；全身扁骨平片未见异常。骨髓涂片示：红系增生活跃，可见少量淋巴样浆细胞；骨髓活组织检查示：正常造血结构破坏，可见小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞弥漫增生；考虑LPL/WM。流式细胞术可见12.7%的成熟单克隆B淋巴细胞，其免疫表型为CD19⁺、CD20⁺、CD5^-、CD10^-，胞内免疫球蛋白Kappa轻链限制性表达。综合上述指标诊断为 LPL/WM、冷凝集素综合征。给予TD方案（沙利度胺100 mg 1次/d，地塞米松3 mg 4次/周）治疗后血常规基本正常，随访至截稿时病情平稳。

例3，女，71岁，2014年2月因乏力、头晕、耳鸣，活动后胸闷、气短，遇冷后指端、鼻尖、耳廓等暴露处紫绀、冰冷，局部麻木就诊。入院查体示：全身浅表淋巴结未触及肿大，巩膜无黄染，肝、脾肋缘下未触及。血常规示：白细胞计数3.98x109/L，中性粒细胞绝对值1.71x10⁹/L，血红蛋白46g/L，血小板计数80x10⁹/L；生化检查示：总胆红素15.4μmol/L，直 接胆红素5.2μmol/L,间接胆红素10.2μmol/L，β₂-微球蛋白2.32mg/L，IgM 2.96g/L。T细胞亚群示：总B淋巴细胞（CD3^-/CD19⁺）44 %，总 NK 淋巴细胞（CD16⁺CD56⁺）2%，红细胞沉降率65mm/1h，冷凝集素试验阳性，尿胆红素阴性， CD55、CD59阴性，尿本周蛋白阴性。血清蛋白电泳阴性；自身抗体谱、肿瘤标志物、甲状腺功能、凝血均未见异常。鼻咽部、颈 部、胸腹部CT示：脾大、脾内低密度影；全身扁骨X线片未见骨质破坏。给予输注红细胞、地塞米松（10 mg第1天至第 3天）等治疗。复查血常规示：白细胞计数13.32x10⁹/L，中性粒细胞绝对值9.68x10⁹/L，血红蛋白94.0g/L，血小板计数 148x10⁹/L；骨髓活组织检查示：正常造血结构破坏，可见小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞呈间质结节样分布、浆细胞少量可见，考虑LPL/WM；血清免疫固定电泳可见单克隆免疫球蛋白为IgM- κ型；流式细胞术可见21.5%的单克隆B淋巴细胞，其免疫表型为CD19⁺、CD20⁺、CD5^-、CD10^-，胞内免疫球蛋白 Kappa轻链限制性表达，TCR、IgH基因检测到单克隆重排，直接抗人球蛋白试验阳性。诊断为LPL/WM。给予TD方案（沙利度胺100mg 1次/d，地塞米松3 mg 4次/周）维持治疗后血常规恢复正常，随访至截稿时病情稳定。

2、讨论

LPL/WM是一种单克隆浆细胞样淋巴细胞增生并可合成单克隆IgM的小B细胞惰性淋巴瘤，由于淋巴浆细胞增生以引起血清单克隆抗体IgM升高为特点，通常会累及骨髓、淋巴结、脾脏，临床上患者表现为血清单克隆蛋白增加，发病缓慢，病程较长，多数患者有高黏滞综合征表现，2000年WHO分类标准将其定义为一种发生于淋巴浆细胞的临床综合征。LPL/WM肿瘤细胞典型的免疫表型为IgM⁺、IgD^-、CD19⁺、CD20⁺、CD22⁺、 CD5^-、CD10^-、CD23^-。约20%的病例可累及淋巴结，有研究认为淋巴细胞在骨髓、外周血、淋巴结69迁移过程中发生障碍，提示此过程受微环境及多种细胞因子的调控，但确切的发病机制尚不清楚。由于骨髓穿刺常“干抽”，因此必须进行骨髓活组织检查，其可提供骨髓受浸润程度及样式（结节型、间质型、弥漫浸润型）。LPL/WM诊断应该满足两个条件：一是骨髓中出现小淋巴细胞，表现菜细胞样和（或）浆细胞的分化特征；二是外周血中有单克隆IgM增高。本研究3例患者骨髓活组织检查均可见小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及少量浆细胞分别弥漫性浸润型和间质结节型分布， 外周血单克隆IgM增高。病例1未行流式细胞术检查，后2例患者免疫表型均为CD19⁺、CD20⁺、CD5^-、CD10^-，胞内免疫球蛋白Kappa轻链限制性表达。

LPL/WM病因及发病机制仍不明确，有大量关于其为家族性疾病的报道，包括WM及其他B淋巴细胞增生性疾病在多代中有群发的现象，由此可见本病与遗传因素有关，存在家族聚集性。Treon等研究了257例WM患者，结果发现有 18.7%患者的直系亲属患有WM和其他B淋巴细胞增殖性疾病。目前国内尚鲜见1级亲属中同患LPL/WM的报道。本研究例1患者1级亲属中其母亲可疑鼻咽癌，结合遗传史我们推测不排除鼻咽部淋巴瘤，遗憾的是其母亲未能明确病理结果，其大哥及二哥分别明确诊断慢性淋巴细胞白血病、WM，有明显的家族遗传史，与上述文献报道一致。

冷凝集素综合征又称冷凝集素病，是自身免疫性溶血性贫血的一种类型，是由冷抗体引起的一种自身免疫性疾病，以自身反应性红细胞凝集及寒冷诱导等因素导致慢性溶血性贫血和微循环栓塞为特征冷凝集素综合征的特征性表现为由寒冷刺激引起四肢末梢紫绀、周围血管收缩等，可伴有血红蛋白尿、黄疸等表现。冷凝素溶血由单克隆抗体（IgM）引起，冷凝集素综合征患者大多数有单克隆IgM，约76%是由淋巴增殖性疾病引起的。有研究证实94%患者有单克隆免疫球蛋白表达升高，其中90%为IgM，表达IgG、IgA的患者分别占3.5%，表达双克隆IgM及IgG的患者占2.5%，同时有94%的患者检测出Kappa轻链。本研究3例患者发病时均出现不同程度贫血，例2及例3患者均有遇冷后指端、鼻尖、耳廓等皮肤暴露处紫绀、冰冷伴麻木、疼痛等雷诺症状，但例2患者在冬季室外寒 冷环境中溶血加重，小便呈酱油色，回到室内常温环境下尿色常，提示冷凝集素综合征存在。例3患者 IgM 较正常值略为增高，如不行血清免疫固定电泳检测，极易漏诊，提示凡IgM增高者均应行血清免疫固定电泳检查。

LPL/WM多见于老年人，无标准治疗方案。有研究报道该病经治疗后可获缓解，但不可治愈，目前的治疗总反应率为30%~70%，但完全缓解率低10%。治疗的目的是延长生存时间、改善生活质量，无症状患者可随访观察。本研究例1 患者IgM较高，症状明显，给予多次CHOP、CP等方案化疗，病情基本稳定，后给予TD方案维持治疗，例2例3患者给予TD方案维持治疗病情基本稳定。

总之，LPL/WM临床少见，临床上如怀疑此病，应尽快行骨髓活组织检查、血清免疫固定电泳、流式细胞术、染色体等从细胞形态学到分子病例层面的整合病理检查，结合临床尽快明确诊断。本病目前尚不可被治愈，在治疗过程中可选择较缓和的适合患者的个性化方案，以避免过强化疗引起器官衰竭、骨髓和免疫抑制，从而实现患者长期带瘤生存。